上夜班被列为致癌因素，生物钟紊乱是根源

绘图：BRIAN STAUFFER

　　来源：环球科学ScientificAmerican

　　利用健康细胞和肿瘤细胞之间昼夜节律的差异，研究人员正尝试利用时间疗法帮助治疗癌症。一些科学家认为，在最合适的时间点服药，可以降低治疗带来的副作用、提升疗效。这项看似简单的改变，能开启癌症治疗的全新篇章吗？

　　作为癌症代谢领域的权威，邓文志（ChiVanDang，音译）在受邀讲报告时，很少会谈论使他扬名的科学研究。相反，他常常会讲另一件毫不相关的事：简单而彻底地改变癌症治疗中的给药方式。

　　这种方法即为时间疗法（chronotherapy）。该疗法的理念是定时给药，以便使治疗与身体的昼夜节律同步，从而在使药物疗效最大化的同时，将副作用降到最低。

　　邓文志本没有打算成为这个领域的“推广大使”，但作为美国癌症研究所的科学顾问委员会主席以及路德维希癌症研究所的科学主任，他发现，自己对这个领域有着举足轻重的影响。邓文志相信，时间疗法的时代已经到来。

　　时间疗法并不是一个全新的概念，其源头可以追溯到几十年前。20世纪八九十年代的一些随机试验表明，时间疗法显著降低了药物的毒性，接受治疗的癌症患者生存期也明显延长。但在大多数情况下，“时间疗法一直被边缘化，”邓文志说，“很少有肿瘤生物学家像我一样愿意了解它。”

　　直到现在。

　　去年，三位生物学家因首次发现了人体昼夜节律的内在机制而获得诺贝尔生理学或医学奖。研究昼夜节律生物学与癌症关系的科学家说，自那以后，人们对他们研究内容的兴趣激增。

　　现在，他们不仅发现了现有药物的给药新方法，还开创了修正异常节律的巧妙策略。在这些研究人员的努力下，这项这个长期以来被视为补充疗法或替代医学的疗法，正在向一门严谨的科学转变。

　　“时间是不能忽视的真相。”邓文志说，肿瘤学家再也不能继续忽视这一点。

　　时间选择是关键

　　今年63岁的邓文志是一位经验丰富的内科医生，他一直将自己的父亲视为成为研究道路上的目标。其父邓文昭（Chieu Van Dang，音译）是越南第一位神经外科医生和西贡大学医学院的前任院长，2004年因肝癌离世，这一直激励他研究更有效的癌症疗法。

　　邓文志在约翰斯?霍普金斯大学执教了近25年。他本以为自己永远不会离开。但在2011年，他的哥哥死于转移性软组织肿瘤后，邓文志对自己说：“作为一名肿瘤学家，我还需要做更多事情。”因此，当宾夕法尼亚大学邀请他担任该校癌症中心的主任时，他欣然接受了邀请。正是在这里，科学家发现染色体异常能够导致癌症，并开创了新一代T细胞疗法。

　　在宾夕法尼亚大学，邓文志与时间生物学（chronobiology）研究人员的交流也为他带来了学术上的顿悟：如果癌症是一种细胞生长失控导致的疾病，那么，内部节律的瓦解则是肿瘤生长发育过程中的“缺失环节”。


邓文志学者相信，如果将身体的昼夜节律也纳入考虑范畴，肿瘤的治疗会更高效，毒性也会更小。（图片来源：WISTAR INSTITUTE）

　　生物钟是一种复杂的生物回路，控制着睡眠、进食、体温等重要生理功能的节律。人体的大脑中有一个主要的生物钟，而其他器官甚至是各个细胞中也都有各自的生物钟，所有这些时钟都由一个复杂的调节网络控制。

　　当不同的时钟都同步时，身体就像一部润滑的机器，运行顺畅。但当某些时钟的基因发生突变或因长期倒时差而失调时，系统就会紊乱，为肿瘤的生长和扩散创造条件。

　　生物钟紊乱可能导致癌症的证据最早出现于2001年，当时两项独立的流行病学研究得出了相同的结论：值夜班的女性患乳腺癌的概率更高。后来的研究还证实了夜班与结肠癌、前列腺癌和子宫内膜癌之间的联系，这些研究促使隶属于世界卫生组织（WHO）的国际癌症研究中心（IARC）在2007年将“会导致昼夜节律紊乱的夜间工作”列为2A级致癌物（即很可能为致癌物）。

　　现在，研究人员普遍认为，夜间光线会减少调节生物钟的褪黑素在人体内的自然合成，这是节律紊乱诱发癌症的机制。如果成立，这意味着服用褪黑素片或调暗环境光线有助于减轻夜班工人的患癌风险。但鉴于检测癌症患者所需的时间和志愿者基数，进行前瞻性研究是很困难的。杜兰大学的研究员StevenHill说：“迄今为止，还没有任何已发表或正在开展的相关研究。”

　　挽救抗癌药

　　今年早些时候，索尔克生物研究所的节律生物学家Satchidananda Panda领导的团队开发了两款作用于生物钟关键位置的新药。这些药物在培养皿中可以杀死多种癌症细胞，并延缓小鼠脑部肿瘤的生长。

　　这两种新药能够唤醒肿瘤细胞内的生物钟，似乎阻断了肿瘤生长所依赖的生物学功能，如清除代谢毒副产物的系统，以及合成脂肪的分子旁路。重要的是，这些药物在作用于肿瘤的同时，并没有对小鼠表现出明显的毒性。

　　事实上，一些证据表明，修复肿瘤细胞的生物钟可以减轻癌症在身体其他部位引发的副作用。纽约大学的癌症生物学家Thales Papagiannakopoulos发现，肺部肿瘤细胞分泌的一种因子经血液到达肝脏后，会破坏正常的节律调节网络。

　　例如，肝脏对包括脾脏在内的很多器官的血液引流非常重要，而肝脏节律的改变会引起脾脏的充血，从而缩短血细胞的寿命。这可以解释一些常见的癌症副作用，例如贫血、白细胞减少症。如果肌肉组织中出现类似的情况，昼夜节律紊乱可能会加重恶病质，导致晚期癌症病人体重和力量的严重丧失。


分裂中的肿瘤细胞。肿瘤细胞的昼夜节律经常出现故障。（图片来源： SPL / SCIENCE SOURCE）

　　邓文志主要关注的是，臭名昭著的癌症基因<em>MYC</em>如何抑制哺乳动物生物钟中关键基因（例如<em>BMAL1</em>）的表达。这种对细胞内分子正常振荡周期的扰乱，会导致蛋白质合成异常，从而推动肿瘤的发展。邓文志的研究揭示了癌症药物的潜在作用位点。去年，德克萨斯儿童癌症中心的研究团队报告称，某种药物能够间接刺激<em>BMAL1</em>，在培养皿和小鼠模型中阻碍神经母细胞瘤的生长。

　　最近，邓文志开始关注一类针对NAMPT的药物。NAMPT是一种在癌症代谢和节律反馈回路中均有表达的酶。大约10~20年前，一些NAMPT抑制剂进入临床试验阶段。但这些药物引发受试者的血小板计数降低，因而没能通过早期临床试验。

　　现在，通过对患淋巴瘤的小鼠的研究，邓文志团队发现，在上午10点或下午6点给药时，对癌症本身的治疗效果相当。但重要的差别是，仅在下午6点给药时，小鼠体内的血小板计数会下降，而此时，NAMPT在肝脏中的表达恰好达到高峰。

　　目前，邓文志团队正在重复这项试验。邓文志相信，时间疗法有望挽救这类极具潜力的抗癌药。他说：“这类药物对肝脏功能的干扰，或许只是因为给药时间不对。”

　　峰与谷

　　链脲霉素是一种用于治疗某种罕见胰腺癌的化疗药物。在一篇于2017年发表的论文中，宾夕法尼亚大学的RonAnafi通过对健康和癌变肝脏中的基因数据分析发现，<em>SLC2A2</em>基因在正常的肝细胞内每天周期性波动，这个基因负责编码转运链脲霉素的蛋白。随后，Anafi团队发现，在链脲霉素转运蛋白的浓度最低时注射链霉素，能将其毒性降到最低。

　　Anafi和Hogenesch希望最终能在临床试验中验证这一理论，然而目前，美国只有一项正在进行的时间疗法试验。在圣路易斯华盛顿大学，神经生物学家JianCampian招募了30名脑癌患者，要求他们在上午8点或晚上8点准时服用一种标准化疗药物――替莫唑胺。

　　Campian说，迄今为止的结果表明，早上服药的病人经受着更为严重的副作用。其合作者Erik Herzog等人也在动物试验中发现，当肿瘤细胞中调控生物钟的关键基因<em>BMAL1</em>活性最高时，药物能够达到最佳疗效。不过目前，给出最终结论还为时过早。

　　这些研究或许表明，通常而言，晚上8点给药的策略优于早上给药。但是，正如Herzog指出的，每个人都是不同的。此外，每个人的作息习惯也可能影响对替莫唑胺等药物的反应。

　　Herzog认为，理想的治疗时机应当很好地适应患者独特的睡眠类型，从而符合患者体内分子的波动。他说：“这可能是个性化医疗的最终目标。”

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　　但检测肿瘤细胞中<em>BMAL1</em>的活性并不容易。检测过程具有侵入性并且昂贵，很难成为常规检测手段。为了探索更简单的研究方法，西北大学的研究团队进行了一项规模为30人的初步研究，试图在血液和唾液中寻找反映生物钟状态的分子标志物。

　　或许癌症自身的生物钟也会被改变。在2017年发表的一项研究中，在麦吉尔大学从事博士后研究工作的节律生物学家SilkeKiessling发现，向小鼠体内注射地塞米松，可以重置<em>BMAL1</em>等基因并诱导肿瘤细胞恢复节律。可以想象，这意味着患者可以在接受治疗前几个小时注射类固醇，这样，无论治疗被安排在什么时间，患者都可以享受到时间治疗的益处。

　　“这可能适用于任何针头能触及范围之内的癌症。”Kiessling说。她正在考虑制作一种雾化配方，以便于将这种治疗策略应用于肺癌。“即使在人类身上，我对这种方法也非常有信心。”

　　期待更多研究

　　现在，由于系统性的研究非常有限，绝大多数人体数据都来源一些于轶事报告。例如，JoeKuna在2014年被诊断为转移性结肠癌，预计寿命只剩2~5年。但4年后，这位61岁的老人却战胜了结肠里网球大小的肿瘤和肝脏里的15个转移灶。Kuna选择在居住地附近的布洛克癌症综合治疗中心接受了时间疗法。

　　在确诊后的两年时间里，Kuna每两周就会去癌症中心取药，通常是周二的下午1点到3点半之间。他服用的药物是奥沙利铂。肿瘤学家KeithBlock说，由于不同的抗肿瘤药物杀灭细胞的方式不同，每种药物都有能够发挥最佳疗效的“时间窗口”，而奥沙利铂在下午能达到最佳疗效。Kuna接受的鸡尾酒疗法中的另一种药物是氟尿嘧啶。这种药物则被认为更适合在夜间给药，因此库纳需要把特殊的化疗泵带回家，在夜间启动。

　　如果问Kuna如何创造了这个奇迹，他会回答，这个不同寻常的药物疗法，加上他遵循的饮食习惯和补充摄入的营养是他生存至今的原因。尽管2018年1月的扫描显示他的肝脏中出现了两个新癌灶，Kuna依然相信，通过手术和时间疗法，他可以再次摆脱癌症。

　　由于没有对照试验，并没有证据能表明Kuna接受的治疗优于传统疗法。值得注意的是，Kuna在布洛克中心结交的其他病友都没有生存至今。让邓文志等人感到沮丧的是，目前我们对时间生物学的理解还很有限，这限制了对时间疗法的研究。

　　“我们确实希望能在机制上解释，为什么你要在某个特定的时间服药，”邓文志说，“而不仅仅是依赖于试验和错误。”

　　邓文志说：“或许，简单的调整能给患者带来很大的不同。”