美国抗癌神药：总统代言，两位诺奖得主加持

显示全部楼层 · 发表于 2018-12-8 04:07:49

在西弗吉尼亚大学读大四时，莎伦?贝尔文(SharonBelvin)感觉到有什么地方不对劲。22岁的她身材苗条，热爱运动，她感觉每天跑步时呼吸越来越急促，但医生们无法确定原因。毕业前不久，她发现左锁骨下有个硬块。活检发现它是黑色素瘤――这是最致命的皮肤癌，每年夺去1万美国人的生命。更糟糕的是，CT扫描显示她胸部到处是肿块。贝尔文知道，她的生命或许已经开始倒计时了：对于IV期转移性黑色素瘤，平均存活时间只能以月为单位。

尽管如此，她还是决心战斗。2004年5月，她回到新泽西的家中，与高中时的恋人结婚，并在纽约的纪念斯隆凯特琳癌症中心(MemorialSloan Kettering CancerCenter)接受化疗――这所医院与位于德州休斯顿的MD安德森肿瘤医院并列，堪称美国最卓越的两所癌症专科医院。

化疗令她虚弱、恶心，出现了神经病变，更糟糕的是，治疗毫无效果。那年12月，贝尔文的肿瘤医生告诉她，癌症已经扩散到她的大脑。

在外科医生用放射疗法暂时灼烧掉肿瘤病灶后，她转而使用白介素-2。虽然它能给一小部分患者带来病情缓解，但其副作用通常很可怕。贝尔文忍受着剧烈的呕吐、皮肤脱皮和精神错乱的折磨，但情况还是没有好转。癌症使她的胸腔里充满了积液，她觉得，自己怕是真的活不了了。

就在那时，肿瘤医生告诉她，一种名为ipilimumab的药物正在进行临床试验。这种药物的作用机制是全新的：ipilimumab不是攻击癌细胞（如化疗），也不是不分青红皂白地调动起免疫系统（如白介素-2），而是阻断了一种免疫细胞上的单一受体。

“你想试试吗？”医生问。

贝尔文回忆道：“这是我做过的最简单的决定。不试就是死，没什么好犹豫的。”

2005年9月，她接受了第一次ipilimumab静脉滴注，时长一个半小时，在12周的时间里，她一共只需要接受4次这样的治疗，而唯一的副作用是有一整天身体颤抖、出汗。很快，她感觉自己能站起来，能再出门遛狗了。她的肿瘤急剧缩小，到了2006年9月，肿瘤完全消失了。

接受ipilimumab临床试验一年后，贝尔文的病情得到全面缓解，肿瘤医生把她介绍给了救命药背后的男人――免疫学家詹姆斯?艾利森(JamesP. Allison)博士。贝尔文大哭起来，紧紧地拥抱他，差点把他的眼镜都撞掉了。

艾利森回忆说：“她拥抱了我，她的丈夫拥抱了我，她的父母也上来拥抱我。大家抱在一起又是哭，又是笑。和他们告别后，我是哭着走到办公室去的，一路思绪万千。”作为一名理论科学家，这是艾利森第一次与使用了他的研究成果的病人相见，据他的妻子说，后来每次与病人见面，艾利森都会哭。

总统卡特代言的免疫疗法

在过去的十年里，艾利森获得了许多这样的拥抱――以及一系列荣誉，包括今年他与日本京都大学的本庶佑(TasukuHonjo)共同荣获诺贝尔生物医学奖。两人提出的都是免疫疗法，艾利森的主要贡献是率先发现了CTLA-4抗体，本庶佐则是发现并证明PD-1抗体可以清除癌细胞。这两种抗体通过影响不同类型的T细胞来启动抗癌免疫攻击，已让数十万病人受益。

两种抗体类药物在医药市场上也获得了极大发展。2011年，百时美施贵宝的CTLA-4抗体类药物ipilimumab（商标名称为Yervoy，易普利姆玛）获得美国食品和药物管理局(FDA)批准，主要用于晚期恶性黑色素瘤的治疗，在中国也已于2013年获得临床试验批准，不过目前尚未上市。

而PD-1类抗体类药物已有五个获得美国FDA批准，其中患者耳熟能详的默沙东K药（Keytruda，可瑞达）和施贵宝O药（Opdivo，欧狄沃）都于今年8-9月登陆中国市场，而且药价明显低于欧美市场。前者暂时获批的适应症为黑色素瘤，后者为非小细胞肺癌，不过随着临床试验数据的充实，很有可能还将有更多单抗类药物进入中国，适应症也将随之扩大。

此类药物最有名的代言人便是美国前总统吉米?卡特，2015年8月，90岁的卡特证实罹患黑色素瘤并发生脑转移，除了切除肝脏并对脑部进行放疗外，他还接受了K药注射，12月他发表声明说，医生在他做完最近一次脑部核磁共振成像扫描后，发现他大脑中的癌细胞已经消失。在继续接受每隔三周一次的K药治疗后，到了2016年3月，卡特愉快地宣布，医生认为他不再需要使用药物治疗，所以他停药了――在此之后的2年多以来，卡特仍然继续活跃在政坛。免疫疗法对部分肿瘤的效果之显著、副作用之低，从中可见一斑。

KEYTRUDA作为最成功的PD-1抗体之一，从上市之初就在创造奇迹：除了治好了美国前总统卡特，还彻底改变了肺癌一线治疗格局，一次获批了15种肿瘤适应症。另外一款O药，也获批十多种肿瘤适应症。而其创新的联合联法更是让这款药几成“神药”。这款所谓的神药，几乎成为了抗癌的广谱药物，据了解，目前在美国，已有至少上百个临床试验，在上万个不同的肿瘤患者中，开展普遍的试验活动。试图找到更多的适应症。

寻找癌症免疫拼图缺失的部分

免疫系统可以遏制肿瘤，这并非新闻。早在100多年前，美国外科医生威廉?科利(WilliamColey)就发现，一些在癌症手术后发生感染的患者存活的时间貌似更长，他因此推测，病原体在机体内激起的免疫反应或许对患者有利，所以他曾试图用细菌刺激免疫系统来对抗肿瘤。

由于理论研究太过薄弱，癌症免疫疗法长期一直被斥为一种过于简单的假想。主流科学界对它嗤之以鼻，研究经费也在不断减少，但一些免疫疗法研究人员仍在继续寻找癌症免疫这个拼图中缺失的部分――一种可以阻止免疫系统识别和攻击癌细胞的要素。

如果能找到这样一个缺失的部分，它将从根本上改变我们对自身和疾病的科学理解，并可能为医学带来继疫苗发明之后的又一次革命。对于每年数千万被诊断出患有癌症的人来说，寻找癌症免疫之谜缺失部分的竞赛生死攸关。

但是，尽管在黑暗中偶尔会有一丝微光，一代又一代的研究人员都以失败告终。对于出身德克萨斯小城的艾利森来说，一切既是机缘，又是几十年孜孜不倦的追求所得。

用艾利森自己的话来说，他与癌症的关系“非常私人”。10岁那年，当他握着妈妈的手、眼看她咽下最后一口气的时候，他甚至不知道她得了什么病、皮肤为什么出现灼伤，后来他才知道，妈妈得的是淋巴癌，受放疗影响因此皮肤脱落；在他十几岁的时候，他又有一个舅舅患肺癌，虽然经受了痛苦的化疗还是去世，另一个舅舅得了白血病，眼见兄妹们的遭遇，甚至选择不做放化疗，最终同样去世。在他的内心深处，战胜癌症永远是他纯科学研究的唯一潜在的结果。2005年，艾利森的哥哥在抗击前列腺癌8年后去世，同年他也查出患有早期前列腺癌，不过由于他所发明的疗法对于前列腺癌不敏感，他选择了手术治疗。

艾利森在入读德州大学奥斯汀分校时，虽然以医学预科身份注册，但读的是微生物学，他回忆说，“当医生意味着你不能出错，而做科研恰恰意味着出错再正常不过，所以科研路线更适合我。”在研究生阶段，他开始对免疫系统和当时刚刚发现的T细胞的功能感兴趣，致力于发现细胞和分子的优雅机制如何在你的身体中搜寻“出了差错的东西，并设法保护你而不是摧毁你，”他说。

“我真的很好奇这是如何起作用的，所以我基本上把我的整个职业生涯都花在了免疫学上，试图弄明白是什么在调控T细胞，什么在激活它们，什么在阻止它们，它们的分子机制是如何工作的。”

在20世纪80年代早期，他关注的是T细胞抗原受体，接着开创了对CD28的研究，CD28是一种共刺激分子，他称之为免疫反应的“油门”。然后他的注意力转向了另一种与CD28密切相关的分子，CTLA-4。

一些研究人员认为CTLA-4是另一种“油门”，但艾利森和他的研究团队率先提出了“免疫检查点抑制剂”这个概念，认为这种分子实际上起到了“刹车”的作用，它发出信号，告诉免疫系统停止部署数百万细胞以抵抗感染或攻击癌细胞的过程。而他的设想是，通过关闭免疫系统内置的防护措施之一，这种抑制剂可以让T细胞（也就是系统的步兵）更有效地攻击肿瘤。

1994年底，他的实验室开发了一种抗CTLA-4的抗体，开始了第一次实验，并在后来的实验中治愈了患有癌症的小鼠。可以抑制小鼠肿瘤的生长，事实上，最开始的试验里，90%的患癌小鼠生存，他一度认为结果做得太漂亮，不敢相信这是真的。1996年在《科学》杂志上发表了成果后，他开始寻找能开发人体用CTLA-4抗体的医药公司，但两年间不断碰壁，到最后，新泽西一家名叫Medarex的小型公司同意一试，2001年，ipilimumab进入了临床试验阶段。ipilimumab是第一种能够通过释放免疫系统来提高转移性黑色素瘤患者存活率的药物，从而能够识别并攻击癌细胞。

在艾利森实验室对准CTLA-4蛋白的同时，本庶佑和他的同事们在1992年于日本克隆了PD-1基因。与艾利森一样，本庶佑也是在70年代去美国卡内基科学研究所做博士后研究期间，开始对免疫产生了浓厚的兴趣，现在已经是免疫学领域的顶级学者，因此很多业内人士认为他拿诺贝尔奖是早晚的事情。不过最初，他的这一发现并没有为肿瘤免疫带来多少冲击。

直到1999年8月，本庶佑意外发现，敲除PD-1的小鼠都发生了一些自身免疫疾病，这说明PD-1具有抑制免疫的功能，再到2005年，以动物模型证明PD-1抗体可以清除癌细胞。整个链条由此完整建立起来。

德岛大学的冈崎隆夫(TakuOkazaki)当年是本庶佑实验室的一名研究生。他说，与这位导师合作很艰难。仅仅模仿其他实验室的工作是不可接受的，“你必须做非常有原创性的工作才可以，导师的要求非常苛刻。”但与此同时，在他眼中，本庶佑先生“善良、温和、令人鼓舞”。

但将抗体制成药物的过程并不容易。“所有人都认为通过免疫就能治疗癌症是谎言，”本庶佑的研究搭档、京都大学现任副校长凑长博(NagahiroMinato)说。但研究人员努力向制药厂商宣传他们的发现。2006年，他们的研究进行了临床试验，新药物Opdivo于2014年7月在日本获得批准，随后在美国和欧洲获得批准。

凑长博说，本庶佑“对成名不感兴趣。他只是认为他有义务做出有用的药物。”

而本庶佑自己说，他的生活是“幸福的”。“我的这一生非常圆满，我真希望如果还有来世，可以再一次这样度过，”他说。

两位诺奖得主从实验室推向药厂的抗体，目前已经在跨国药企引爆研发热潮。ClarivateAnalytics统计显示，到2022年，免疫治疗领域的市场份额预计将达到340亿美元，届时，百时美施贵宝的Opdivo和默沙东的Keytruda的销售额预计也将超过100亿美元。

与此同时，药企还希望透过在不同地区进行的临床试验，扩大其抗体的适用症，据EvaluatePharma统计，截止2017年4月，在全球范围内有765项临床试验是关于PD-1/L1单抗与其他药物联合疗法研究的，较2015年11月的215项试验出现了爆发性的增长。药企希望这些抑制剂不仅可用于非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤和肾癌，还将在如乳腺癌、胃癌、肠癌、食管癌等癌症方面发挥作用。

值得一提的是，现在，国内的多家药企，包括君实、恒瑞、嘉和生物、百济神州等也都在追赶中，一些已进入临床试验阶段。

最早推动PD1从理论到实践的华人陈列平憾失诺奖

对于2018年的诺贝尔生物医学奖，虽然人们公认本庶佐和艾利森得奖都属实至名归，但也并非没有遗憾，比如本庶佑的论文合作者戈登?弗里曼(GordonJ. Freeman)和克莱弗?伍德(Clive Wood)。另外呼声极高的还包括了著名华人学者陈列平。

1999年，当时在美国梅奥医学中心工作的陈列平独立发现了B7-H1（也就是现在为人所熟知的PD-L1），并发现了其抗肿瘤活性，不过他没有意识到这个分子是PD-1配体，对它的作用机制阐述有所欠缺。2002年，陈列平发表文章称，B7-H1 抗体可用于免疫治疗。2006年，陈列平发起组织了首个使用抗体阻断PD-1/PD-L1通路的临床试验。因此，现为哈佛大学肿瘤中心免疫学部主任的陈列平教授在把PD-1抗体从理论推到实践方面，做出了极大的贡献。

肿瘤免疫学仍然处在研究的初期阶段，无论是陈列平课题组，还是杰庶佑、艾利森的小组，也仍在继续探索中。

杰庶佑除了PD-1方面的杰出贡献，其“活化诱导胞苷脱氨酶（AID）”的免疫学研究同样堪称诺奖级发现，有望在关于肿瘤发生和转移的研究和临床应用中发挥重大作用。

而艾利森现在与他的妻子帕德玛妮?夏尔马(PadmaneeSharma)共同领导着MD安德森肿瘤医院的免疫中心。夏尔马同样是一位在免疫学中获奖无数的学者。她发现一种叫ICOS的T细胞共刺激分子能够促进T细胞更有效地攻击肿瘤细胞。在取得了这个发现后，她把当时还只是她同事的艾利森叫了过来，艾利森震惊不已：“我真不敢相信当初我们居然没注意到这一点。”接着他脱口而出：“我爱你！”两人装作什么事情都没有发生――但如此微妙的一刻毕竟发生了。他们于2014年举行了小型婚礼。现在，夏尔马开着一辆特斯拉，车牌号是“ICOS”，而艾利森的保时捷车牌号是“CTLA-4”，代表他们各自的成就。

艾利森说，有时候他半夜睡不着，会想着：“接受Yervoy一次治疗的黑色素瘤患者中，约有22%在10年后仍能存活。我们得提高这个数字，而且我们必须在更多种类的癌症上实现这一点。”而两人共同的看法是，在未来10年，免疫疗法将成为许多肿瘤治疗的基石。

肿瘤治疗的拼图，或许即将完成，而这将延长无数肿瘤晚期患者的生命，改善他们的生活质量。

至少莎伦?贝尔文是这样希望的，患癌14年后，现在的她是妻子、母亲，还是一位健身教练。

附录

D1进入中国，定价全球最低

2018年7月20日，中国国家药监局正式批准PD-1抗体KEYTRUDA（商品名可瑞达，俗称K药）上市。不过中国只批准了100mg/4ml的规格，没有50mg的规格。9月19号，K药中国区售价和患者援助政策公布，零售价为17918RMB/100mg，此前在美国Keytruda售价为：100mg/4ml：4800美金（33000RMB），而在香港Keytruda售价为：100mg/4ml：30000港币（26200RMB），Keytruda在国内的售价只有美国的54%，香港的68%，堪称全球最低价格。

同时中国初级卫生保健基金会为了降低低收入和低保患者的负担，公布了Keytruda针对恶黑患者的慈善赠药方案（项目网站：http://smzy.ilvzhou.com）：低保患者在其赠药政策中，基本可以免费使用；Keytruda在中国，是全球最低的价格+五折的赠药方案，能够让更多癌症患者享受免疫治疗的获益，同时也加剧了后来者，比如O药及国内其他品牌的PD1药物的价格竟争。而这对于中国患者来说，是一个真正的春天。

据最新数据，中国患者在北京、上海、宁夏等26个省市近百家药房均可凭医生处方购到PD1。需要特别提醒中国患者注意的是，因为PD1在中国属于新型药物，即便是在美国与日本这样的国家，有经验的PD1医生仍然很少，所以，在国内使用PD1药物，必需在医生指导下进行，购买持有医生开具的处方，方可购买及治疗。同时也要密切注意PD1产生的各种不良后遗症：比如免疫性肠炎、间质性肺炎等数十种副作用，这些副作用如若处理不好，将会导致严重的后果。

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