007不仅是超级间谍，竟然还是抗癌“神药”！

　　来源：科学大院

　　抗癌药为啥要用007命名？原来，这种药物能够快速精准地靶向抗原特异性肿瘤细胞，特别是那些通过“降低雷达反射面而隐身”实现免疫逃逸的肝癌细胞，可将其精准地锁定并清除，正如电影中机智勇敢、巧胜敌人的主人公James Bond一般！

　　目前，中科院广州生物医药与健康研究院科学家研发了一种抗肝癌新药TCR-T-007，可以完全清除小鼠肝癌模型中的肿瘤，并且不会复发，未来或将用于晚期肝癌、肝移植后复发、预防复发的肝癌患者的治疗。


图1。 007和TCR-T-007（图片来源：广州生物院）

　　肝癌现状 触目惊心

　　肝癌（HCC）是世界上第五大常见癌症，在全球癌症死亡率里排第三。全球每年大约近80万人死于肝癌，其中中国每年死亡人数近40万人。中国是世界上肝癌发病率最高的国家之一，每年新增肝癌患者数量约为46万人，超过全世界新增肝癌患者数量的一半。肝癌患者的五年生存率平均仅为17.6%，疾病形势严峻。

　　在众多导致肝癌的因素里（病毒、酒精，黄曲霉毒素，药物等），乙肝病毒（HBV）是导致肝癌的最主要原因，占比80%左右。HBV病毒会导致慢性乙型肝炎，其中50%可进一步发展为肝硬化，由肝硬化进一步恶变为肝癌的几率为9.9-16.6%。

　　全球约3.5亿~ 4亿人是HBV携带者，其中75%位于亚洲，中国大约有1.3亿人是HBV携带者，其中慢性乙肝患者约3000万人。研发针对乙型肝炎病毒引发的肝癌药物，对于中国亟待解决的临床困境具有重大意义。


图2。 原发性肝细胞癌的年发病率全球分布（图片来源：Lavanchy， D。 etl， Journal of Viral Hepatitis， 2004。）

　　T细胞免疫疗法：镇压细胞叛变者

　　目前针对肝癌的主要治疗方法有手术、化疗和放疗，但是由于存在创伤大、易产生耐药性、肿瘤易复发等问题，并不能使患者得到有效治疗。与传统治疗“杀敌一千，自损八百”的模式相比，细胞免疫疗法，特别是CAR-T、TCR-T等免疫疗法，主要依靠肿瘤特异性T细胞杀伤癌细胞，展示出良好的临床治疗优势，目前已成为医学领域最热门、最振奋人心的颠覆性技术之一。

　　T细胞犹如身体王国里的“军队”，其作用一是抵抗“外敌”入侵，二是对内维护“国家”稳定。人的身体里每天会有细胞突变，如果不及时处理就可能癌变，但有了T细胞紧盯并清除之，健康人不会得肿瘤。假如有一天，癌细胞伪装成正常细胞，T细胞不能识别它们，或者T细胞“军队”作战能力下降，癌细胞就迅速集结起来长成肿瘤了。

　　简单来说，长肿瘤属于身体自身细胞发动的内乱，而细胞免疫疗法的目的就是镇压 “内乱”。

　　TCR-T、CAR-T 有啥不同？

　　CAR-T疗法曾一度在血液肿瘤（B细胞淋巴瘤）领域展示出卓越的疗效，而被广大公众所知。但是，它对实体瘤治疗的有效率仍然较低，大约20%-30%。这主要是因为CAR-T细胞识别包膜抗原、靶点选择较少，且发挥作用时主要附着在肿瘤外层而不向内部渗透，也就是通常我们所说的浸润性不好。

　　TCR-T疗法目前已得到业内公认，对于治疗实体瘤效果明显。TCR-T通过特异识别被主要组织相容性复合物（MHC）递呈的短肽，从而精准地识别肿瘤细胞，启动杀伤效应。就像为T细胞“军队”装上了卫星定位导航系统，助其精准找到敌人，从而消灭肿瘤细胞。同时，与CAR-T相比，TCR-T能够侵入肿瘤内部，突破免疫微环境发挥作用。


图3。 TCR-T和CAR-T的分子结构（图片来源：Garber K。 etl， Nat Biotechnol，2018）

　　TCR-T-007的绝密装备

　　如同James Bond一般，我们的TCR-T-007面对敌人（肿瘤细胞）时能够所向披靡，很大程度依赖于其所携带的杀敌神器：高亲和力TCR分子。

　　TCR即T细胞抗原受体，是所有T细胞表面的特征性标志，属于免疫球蛋白超家族，其作用就是识别抗原。分为TCR1和TCR2：TCR1由γ和δ两条链组成；TCR2由α和β两条链组成，每条肽链又可分为可变区（V区），恒定区（C区），跨膜区和胞质区等几部分。外周血中，90%-95%的T细胞表达TCR2；而且任一T细胞只表达TCR2和TCR1其中之一。其抗原特异性存在于V区，V区（Vα、Vβ）又各有三个高变区CDR1、CDR2、CDR3，其中以CDR3变异最大，直接决定了TCR的抗原结合特异性。

　　在TCR识别MHC-抗原肽复合体（pMHC）时，CDR1，CDR2识别和结合MHC分子抗原结合槽的侧壁，而CDR3直接与抗原肽相结合。主要组织相容性复合体（ major histocompatibility complex，MHC） 是所有编码生物相容复合体抗原的基因群一种统称，人类的MHC通常被称为HLA （human leucocyte antigen，HLA）， 即人类白细胞抗原，位于细胞或靶细胞表面，在免疫应答过程中参与抗原识别。TCR不能直接识别蛋白质抗原表面的表位，只能特异性识别抗原提呈细胞或靶细胞表面的pHLA。


图4。 TCR和pHLA的空间结构 （图片来源：https：//www.adaptimmune.com）

　　研究发现，在肿瘤微环境中，抑制性因素会使肿瘤细胞表面HLA分子表达下调，形成的pHLA复合物较少，我们可以想象这种癌细胞就像隐身战机一样，“雷达反射面”非常小，从而不能被T细胞的免疫监控“雷达”探测到，从而实现免疫逃逸。因此不能激活野生型TCR发挥杀肿瘤效应。最终造成T细胞免疫耐受，肿瘤逃逸。

　　经体外优化的TCR，亲和力提高，使得其与pHLA分子之间的接触时间增加，促进免疫突触作用。最终激活T细胞，产生多种杀伤性细胞因子，进而清除肿瘤细胞。


图5。高亲和力TCR重定向的细胞毒性T细胞

　　优化主要在TCR的CDR区进行，优化后的TCR保留着非常特异的肿瘤短肽识别能力，并且其灵敏度显著提高。优化后的TCR转导T细胞后制备的TCR-T-007细胞药物，较低剂量即可引起显著的清除肿瘤效果。

　　终极目标：治愈癌症！

　　针对HBV阳性肝癌的候选药TCR-T-007已经完成了细胞模型实验、动物模型实验。目前，研究人员正在开展相关验证性临床研究，并着手准备CFDA IND申报工作，争取早日将TCR-T-007用到广大肝癌患者的治疗当中。


图6。 TCR-T的治疗流程 （图片来源：广州生物院）

　　由于TCR-T细胞免疫治疗的特点，研发管线将不以适应症为基础，而是以抗原为基础。前期，将以TCR-T-007为主要开发目标，进而逐步扩大其他靶点的TCR-T研发管线。抗原种类将涵盖病毒类，比如HBV、HPV、EBV；肿瘤睾丸抗原类，比如NY-ESO-1、PRAME、SAGE-1、MAGE-A1等，基因型将涵盖90%左右的中国人群为基础，包括多种常见的HLA基因型，如HLA-A*0201、HLA-A*1101、HLA-A*2402等。未来计划形成一个TCR-T药物库，伴随开发出相应诊断试剂盒，让所有肿瘤患者都能实现“私人订制”治疗模式。

　　研究人员的终极目标不再是“延长病人寿命”，“增加病人生活质量”，“1年存活率”、“5年存活率”，而是“治愈癌症”！