“基因泄密”：我们的遗传资源还安全吗？

　　来源：南方周末

　　六家企业卷入人类遗传资源泄露风波让公众吃惊，但业界却并不意外。“很多流传于江湖的故事终于浮出了水面。”

　　非法采集的资源已由传统人体组织、细胞等实体样本转向人类基因序列等遗传信息，出境途径也由携带样本转变为通过互联网发往国外。“隐蔽性越来越强，这很难发现。”

　　网上下单、支付，两天内收到采样盒，采集2-4毫升唾液，邮寄到基因检测公司。一个月内，你就将得到一份独属的基因检测报告：祖先来自哪里，遗传性疾病概率有多大……

　　听起来炫酷的技术，却因为一则通报，让很多人的神经紧绷了起来。

　　2018年10月24日，科技部官网挂出一批行政处罚决定书，包括知名基因测序公司华大基因、跨国药企阿斯利康、复旦大学附属华山医院在内共六家机构上榜。问题相似，均与违规采集、收集、买卖、出口、出境人类遗传资源有关。

　　2018年11月1日，海关总署和科技部联动，启动人类遗传资源材料出口、出境证明联网核查。

　　通俗地说，人类遗传资源是指所有来自于人体的样本，以及基于样本产生的数据及相关信息，包括器官、细胞、血液、DNA等，是生命科学研究和药物研发的重要基础。

　　除了消费级的基因检测日益受到青睐，临床上的肿瘤基因检测、无创产前基因检测、新生儿出生后的高发遗传病检，都涉及到人类遗传资源的获取。

　　“遗传信息外泄等于叛国”“国外会研发出针对中国人的基因武器”……网络上，批评声强烈。涉事企业“均已整改”的说辞也难以服众，更多人都想知道，“我的遗传资源安全吗？”

　　“流传于江湖的故事浮出水面”

　　对于早已布局国际业务的上市公司，被卷入人类遗传资源泄露风波让公众吃惊，但业界却并不意外。“很多流传于江湖的故事终于浮出了水面。”一位业内人士向南方周末记者感叹。

　　这是科技部首度公布对人类遗传资源监管的罚单，共涉及六家单位、三起事件。

　　2018年，国家科技部人类遗传资源管理办公室（以下简称遗传办）在检查中发现，跨国药企阿斯利康未经许可，将已获批项目的剩余样本转运至其他公司，开展超出审批范围的科研活动。艾德生物未经许可，接收了30管样本，拟用于试剂盒研发相关活动；昆皓睿城未经许可，接收了567管样本并保藏。

　　按照规定，国家对重要遗传家系和特定地区遗传资源实行申报登记制度；未经许可，任何单位和个人不得擅自采集、收集、买卖、出口、出境或以其他形式对外提供。

　　另一起则发生在2015年。华大基因和复旦大学附属华山医院未经许可，与英国牛津大学开展国际合作研究，并将部分人类遗传资源信息从网上传递出境。

　　这项名为“中国女性单相抑郁症的大样本病例对照研究”，成为了近年来医疗机构管理国际合作的反面教材。一位医院系统人士向南方周末记者透露，华山医院等为了收集一万余个病例，与国内近六十家医院合作。科技部此后在抽查中发现，几乎一大半知情同意书存在造假。

　　新药研发平台“独角兽”企业药明康德同样榜上有名。2014年，药明康德未经许可，将5165份人血清作为犬血浆违规带出境。据内部人士透露，违规行为源于企业“嫌人血清出境审批太慢，急于快速出境检测”，之所以要将样本送出境，是当时“客户的要求”。

　　科技部罚单公布之后，不少涉事企业如华大基因、药明康德等均发布公告，称违规行为早已整改完毕。

　　“之前就听说过，模糊记得流传的消息就是拿出去卖的，只是不知道数量和伪装成狗血这样的细节。”前述人士透露，数千样本非法出境引起了监管部门的“高度重视”，成了所有涉外项目必须通过遗传办审批的导火索。

　　“如果涉及主观故意，性质就更加恶劣。“原国家卫计委医学伦理专家委员会成员、上海中医药大学教授樊民胜说。

　　南方周末记者向药明康德发去邮件，询问遗传资源出境目的，截至发稿未获回应。

　　尽管是首度公开，但两三年前就下发的行政处罚信息，为何现在才公开？有人将此举解读为一种震慑――2018年7月，科技部办公厅下发通知，开展全国人类遗传资源行政许可管理专项检查，通知无疑在“友情提醒”那些未经审批擅自开展活动的单位，10月31日是办理补报手续的最后期限。大限前整一周，科技部挂出了前述六则处罚信息。南方周末记者向科技部发函询问行政处罚的背景信息，截至发稿未获回复。

　　监管加严，难抑违规

　　“遗传资源的获取与惠益分享逐渐成为一个在发展中国家和发达国家间存在尖锐矛盾的重要问题。”上海社科院研究员刘长秋等人指出，人类遗传资源的获取和利用关涉一国对其自然资源主权的维护，如何有效管制好获取和利用、协调好发展中国家与发达国家在此问题上的利益冲突，就逐渐发展成为一个重要的国际法律议题。

　　中国最早的遗传资源失窃事件发生在20世纪末。1996年，美国某大学得到中国多个医学中心的协助，在中国内地获取血液样本和DNA，用于查找疾病基因；1997年，美国《科学》杂志确认，美国某公司获取了中国某山村哮喘病家族的致病基因，属于人类遗传资源被窃取事件。 两起事件直接引发了相关法规出台――1998年6月10日，国务院办公厅转发施行《人类遗传资源管理暂行办法》（以下简称《暂行办法》）。

　　尽管有关法规已经存在了二十年，但遗传资源的严控是近三年才开始的。

　　2015年7月，科技部编制公布了《人类遗传资源采集、收集、买卖、出口、出境审批行政许可事项服务指南》（以下简称“指南”），对中国人类遗传资源采集、收集、出口出境行为的审批流程做进一步规范和完善，强化全过程监管与服务。

　　一开始，不少人质疑科技部是否有能力、有精力做好这项监管。但很快，疾风骤雨式的检查和培训在全国铺开。

　　樊民胜告诉南方周末记者，当研究牵涉到跨国跨境，遗传办的批准是项目通过伦理审查的前提之一。

　　无论是消费级的基因检测还是临床医学类检测，基因持有者的知情同意都是基础。

　　樊民胜经常遇到一些医疗机构检验科室使用患者剩余的血清、组织样本进行研究。“我们伦理委员会会问清楚：事先是否明确告知受试者，样本将用于其他研究用途？研究结束后，血清、组织样本是否进行灭活？当研究牵涉跨国，是否造成患者信息泄露？”

　　一些基因信息采集入库时，采取的是“泛知情同意”。对此，伦理委员会的要求是“去标识使用”：不能暴露基因持有者。

　　但在2015年之前，相关法规执行松散，更无强制审批和处罚。企业和科研单位行走在红线边缘，甚至违规行为时有发生。

　　据接近科技部的人士透露，他们在评审时曾遇到过不少外方参与涉及儿童的项目，这些项目在国外获批的难度较大。其中一个被叫停的，是针对一批28周之内的早产儿的科研项目，每个婴儿要采7ml血液。“我们当时就怀疑是不是有什么其他目的，这么小的孩子采这么多血的目的是什么？”

　　上海一家三甲医院肿瘤科医生透露，早在20年前，中国大规模人血样本已被高校卖给国外药企研发中心，“他们以资助研究的名义，给高校临床基础研究实验室。”

　　他还透露，一些单位在申请样品出口过程中，虚报出口数量；或是有意在新药临床试验中多采集受试者的样本，在知情同意书内容和伦理批准的范围之外挪作他用。但也有人解释，这是因为项目希望做相关探索性试验，但在研究结果出来之前，很难说明目的拿到审批。

　　现在，这些都已成为科技部在项目审查和随机抽查时的严审项目。

　　不过，近年来情况发生了新的变化。

　　非法采集的人类遗传资源已由传统人体组织、细胞等实体样本转向人类基因序列等遗传信息，出境途径也由携带基因样本转变为通过互联网将基因数据发往国外。“隐蔽性越来越强，这很难发现。”中山大学肿瘤医院临床研究部主任洪明晃坦言。

　　而一旦已经出境的数据，之后的研究使用也将不受控制。

　　2017年2月和7月，生物学预印本网站“bioRxiv”和《Science Data》分别发表文章，均基于目前规模最大的汉人基因组数据，对中国人群的遗传及进化特征进行了分析。然而，这两篇文章中，中国学者并不是主要研究人员，甚至不在作者之列。这在华人科学家群体内引发激烈争议：“为何中国遗传资源数据外流？”

　　事实上，这组数据正是2015年时，华山医院和华大基因与外方合作的数据资源。在被查处后，华山医院和华大基因均终止了与其的后续科研合作。但当南方周末记者问询为何仍有新的研究发表时，华大基因CEO尹烨告诉南方周末记者，中方已经明确表示不能再使用这些数据，他们都不会署名，且要求杂志撤稿，但最终未果。

　　资源保护与新药开发，如何平衡

　　保护和利用在新药研发上的矛盾尤为突出。

　　2015年指南要求，只要是从中国病人采集的样本，包括但不限于全血、血清、血浆、组织、唾液、尿液、头发等样本都属于遗传资源。因此，所有有外方参与的临床试验都必须在遗传办审批后才能启动，无论是否出口出境。当时曾激起了医药行业剧烈反应，被认为拖慢了新药上市进程。（详见南方周末2015年12月11日《“它延缓了中国人吃上新药的时间”》，戳蓝字即可阅读）。

　　新药研发的国际合作逐年增加。中国生物技术发展中心等单位的一项统计显示，2016年，共有1138件国际合作科研项目申请获得了科技部的许可。中方申请单位中，医疗机构是开展人类遗传资源研究数量最多的单位。外方合作单位中，医药企业占比最大，项目多为国际多中心的新药临床试验。

　　“中国丰富的临床病例资源，是吸引跨国药企合作的主要原因。”洪明晃向南方周末记者解释，56个民族、14亿人口，孕育了极其丰富的民族遗传资源和典型的疾病遗传资源，可以研发出针对新靶点、新作用机制的首创新药。人类遗传资源的流失，轻则帮助跨国药企开发药物独占市场；重则危及国家安全。

　　但也有反对者认为，这种想法十分狭隘。药物创新造福的是全人类，中国在临床试验上增加额外审批会阻碍创新，不利于新药早日上市。

　　2017年12月，科技部优化了审批流程，对利用中国人类遗传资源开展临床试验研究的审批程序进行了简化。但多位药企人士向南方周末记者反映，申报单位在报批国际合作项目时，仍存在困难。

　　“科技部一直在努力优化，但流程时常让人抓狂。”一家药企的注册负责人抱怨，审评不通过应该一次性告知，但由于每次审评的专家不同，提出的“不予通过”的意见也不同，导致项目多次以不同原因被拒，“我听说，最多的企业被打回修改三四次。”

　　2017年12月发布的优化审批流程通知中，科技部鼓励多中心临床研究设立组长单位，一次性申报。成员单位只要认可组长单位的伦理审查结论，便不再重复审查。

　　但在项目执行中，组长单位对各成员单位缺乏实质的约束能力，却要承担协调各参与方的责任。“医院不仅没有担任组长单位的积极性，反而不愿意作为组长单位参与项目，给项目洽谈和实施造成了困扰。”前述上海某药企研发负责人说。

　　“反正我们是不愿意做和外方的国际合作了，太麻烦。”一家基因企业负责人直言。

　　2018年的全国“两会”上，7位国内知名肿瘤专家联合递交了提案，呼吁提高人类遗传资源行政审批效能。

　　提案称，欧美等发达国家对于医药研发的人类遗传资源管理多为备案制，呼吁“对于不涉及标本出口的，采取备案制，实现与国际接轨；若备案制暂不可行，可以采用平行审查”。同时，尽快制定公布审批标准和具体要求，简化优化审批项目、程序和流程，提高工作效能。

　　“我们也跟遗传办提过意见，他们采纳了部分建议。”广州一家三甲医院的临床研究部负责人承认，相关座谈会一直没有停止，科技部也在倾听企业的诉求与建议，但寻找保护和利用之间的平衡点，还处于摸索阶段。

　　法规层次太低无法有效保护？

　　“我们能理解目前的冲突，但资源不可复制，技术发展太快了。现在不保护，不知道将来会发生什么。”科技部相关负责人在一次内部座谈会上直言，在他们看来，遗传信息属于战略性资源，保护是为了产业和国家的科技安全。

　　科技部生物技术中心撰文指出，目前对于遗传资源的管理有三大特征：一是针对人体细胞、细胞等实体材料的监管较多，但对于人类遗传信息的管理还有待跟进；二是发达国家侧重于人类遗传资源的利用管理，而发展中国家则更侧重保护管理；三是在人类遗传资源出入境管理和国际研究合作管理方面，目前尚未形成国际公认的准则。

　　纷争之下，目前的法规层次太低、管理难度大，与职责不匹也是各方争论的焦点。

　　作为目前中国唯一一部有关人类遗传资源保护的立法，《暂行办法》只是一部行政法规，受其立法阶位等多方面的限制，存在诸多不足。对于参与者隐私权与知情权等重要权利的保护还存在制度上的空缺，对于普通参与人类遗传资源商业开发惠益分享的问题并未做出规定。

　　因为没有处罚细则，科技部对前述6家单位的处罚，也只能责令其整改，并无更严厉的处罚手段。

　　利用中国人遗传资源的大样本国际合作依然是科研趋势。一个例子是，2017年8月，上海交通大学宣布，将携手加州大学洛杉矶分校（UCLA）发起全球最大重度抑郁症科研项目――预计与国内60-70家医院合作，五年内收集两万余例汉族女性重度抑郁症患者的血液样本，并结合正常对照组，组成一个4万-5万规模的样本库。

　　值得注意的是，项目骨干成员、UCLA精神病学与生物行为科学系教授弗林特，正是前述华山医院和华大基因项目的总负责人。

　　对此，上海交大科研院副院长李卫东在接受媒体采访时解释，该项目不涉及任何样本的出口，知识产权层面，新项目完全由上海交大牵头，弗林特从科研上给予指导和帮助。

　　2016年，原国务院法制办就《人类遗传资源管理条例（送审稿）》向社会公开征求意见。送审稿强调，生物安全是国家安全的重要组成部分，加强对人类遗传资源的管理是保障国家安全和种族安全的重要措施。2017年，《条例》通过国务院法制办办务会审议，将进入立法程序。

　　不少人呼吁，中国需要出台一部立法效力层次更高的立法，如人类遗传资源保护法，以令其更好地承担起保护中国人类遗传资源的现实需要。

　　“人类遗传资源保护严格当然是好事，然后呢？”有业内人士直言，中国缺乏全国性的生物标本库，肿瘤、罕见病等人类遗传资源样本库分散，收集保藏缺少技术标准，不能满足当前生物医药技术的发展。

　　“应该把人类遗传资源的管理延伸到科研和生产的全链条当中，成立更加权威、高效的评估机构，提高行政审批效率，加强事中、事后监管。”中国科学院动物研究所所长周琪院士在不久前科技部主办的“人类遗传资源开发创新研究高层论坛”上说。在他看来，“未来基于人类遗传资源各个学科和领域的科学、技术、转化和应用都将迎来快速发展期，带来的挑战和压力也前所未有。”